Auf die zellulären Proteinfabriken (Ribosomen) gerichtete Antibiotika dienen als starke antimikrobielle Wirkstoffe. Sie stellen darüber hinaus wichtige Werkzeuge zur Untersuchung des ribosomalen katalytischen Zentrums dar, auf das viele Medikamente abzielen. Das klassische Antibiotikum Chloramphenicol (CHL) und das neueste klinisch signifikante Linezolid (LZD) galten lange Zeit als willkürliche Inhibitoren der Proteinsynthese, die am Ribosomen Verzögerungen bei jedem Codon jedes Gens, das translatiert wird, verursachen. Jüngste Entdeckungen haben jedoch gezeigt, dass CHL und LZD bevorzugt die Translation anhalten, wenn das Ribosom bestimmte Aminosäuresequenzen synthetisieren muss. Die molekularen Mechanismen, die dieser kontextspezifischen Wirkung von Ribosomeninhibitoren zugrunde liegen, sind unbekannt. Die Forschungsgruppen von Yury Polikanov in Chicago und Ronald Micura vom Institut für Organische Chemie der Uni Innsbruck präsentieren nun hochaufgelöste Strukturen von ribosomalen Komplexen mit oder ohne CHL, die spezifische naszierende Peptide tragen, die die Arzneimittelwirkung unterstützen oder eben aufheben. Ihre Daten demonstrieren, dass die vorletzte Aminosäure des entstehenden Peptids die Affinität des Antibiotikums zum Ribosom direkt moduliert. Spezifische Wechselwirkungen der Seitenkette von Alanin, Threonin oder Serin mit dem Medikament verstärken diese, während die Seitenketten aller anderen Aminosäuren seine richtige Platzierung an der Bindungsstelle behindern.
Schlüssel zum Erfolg aus Innsbruck
Die chemische Grundlage für den Erfolg der Studie lieferte die Arbeitsgruppe von Ronald Micura mit den von ihr entwickelten Festphasen-Synthesemethoden. Diese Chemie erlaubt den vollständigen Aufbau von künstlichen Peptidyl-tRNA Molekülen, welche den natürlichen Systemen am Ribosom gleichen, aber wesentlich stabiler sind, sodass strukturbiologische Untersuchungen ermöglicht wurden.
Links:
- News & Views: Putting the antibiotics chloramphenicol and linezolid into context
- Structural basis for the context-specific action of the classic peptidyl transferase inhibitor chloramphenicol, Nature Structural & Molecular Biology, 2022, online
- Forschungsgruppe Ronald Micura
- Forschungsgruppe Yury Polikanov
- Centrum für Molekulare Biowissenschaften (CMBI), Universität Innsbruck