Chronischer Schmerz ist zu Beginn des dritten Jahrtausends immer noch eine Herausforderung für die Medizin. Weltweit sind mehr Menschen von chronischen Schmerzen betroffen als von Herzkrankheiten, Krebs und Diabetes zusammengenommen. Schmerz beeinträchtigt das tägliche Leben, wodurch sich persönliches Leid, hohe Gesundheitskosten und eine starke wirtschaftliche Belastung für die Gesellschaft ergeben.
Opioide zählen zu den wichtigsten Medikamenten in der Schmerztherapie. Während die derzeit klinisch verwendeten Opioide, wie z.B. Morphin, Oxycodon oder Fentanyl an den mu-Opioid-Rezeptor anbinden und effizient Schmerzen lindern können, verursachen sie auch zahlreiche schwerwiegende Nebenwirkungen. Solche Opioidanalgetika werden auch häufig missbräuchlich verwendet, so dass Opioidsucht in den vergangenen Jahren zu einer sich rasch entwickelnden Epidemie wurde und zahlreiche Todesfälle zur Folge hatte. Deshalb sind innovative Forschungsansätze notwendig, um die derzeitigen Schmerztherapien deutlich zu verbessern und Komplikationen zu verringern.
Durch Zusammenarbeit von Forscher:innen aus Österreich, Australien und den USA wurde jetzt ein opioid-ähnlicher Wirkstoff entwickelt, der an einen verwandten Rezeptor bindet, den so genannten κappa-Opioid-Rezeptor. Dieser kann eine effektive Schmerzlinderung einleiten, ohne die Gefahren physischer Abhängigkeit und Opioidsucht.
Neue Wege zur Entwicklung von Schmerztherapeutika
Entwickelt wurde eine neues computergestütztes Designverfahren, welches gezielt chemische Verbindungen entwirft, die eine hohe Bindungsaffinität für ihr Wirkstoffziel aufweisen. Diese De-novo-Design Methode wurde nun auf die Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) angewandt, das wichtigste Wirkstoffziel, da rund ein Drittel aller Arzneimittel auf diese zellulären Rezeptoren wirken. Mit Hilfe der Kombination von De-Novo-Design sowie pharmakologischen und strukturellen Analysen wurde ein vielversprechendes Peptid-Wirkstoff-Konjugat identifiziert, ein therapeutisches Molekül: DNCP-β-NalA(1) („De novo circular peptide-β-naloxamine").
Die in vivo Untersuchungen unter Leitung der Pharmakologin Mariana Spetea vom Institut für pharmazie der Universität Innsbruck zeigten, wie dieser neu entdeckte opioid-ähnliche Wirkstoff im Tiermodell eine starke schmerzlindernde Wirkung, aber deutlich weniger unerwünschte Begleiterscheinungen zur Folge hat. Durch zielgerichtete Modulierung einzelner zellulärer Signalwege des κappa-Opioid-Rezeptors verspricht dieser Wirkstoff also bessere Verträglichkeit bei gleichzeitiger Reduktion der Nebenwirkungen.
„Das pharmakologische Profil der neu entwickelten Wirkstoffe, welche den kappa-Opioid Rezeptor aktivieren und bei denen keine Abhängigkeit ausgelöst werden kann, ist vielversprechend“, erklärt Spetea. „Die neu entdeckten Wirkstoffkandidaten haben großes Potenzial als Schmerztherapeutika der nächsten Generation.“
Publikation:
Design and structural validation of peptide–drug conjugate ligands of the kappa-opioid receptor; Edin Muratspahić, Kristine Deibler, Jianming Han, Nataša Tomašević, Kirtikumar B. Jadhav, Aina-Leonor Olivé-Marti, Nadine Hochrainer, Roland Hellinger, Johannes Koehbach, Jonathan F. Fay, Mohammad Homaidur Rahman, Lamees Hegazy, Timothy Craven, Balazs R. Varga, Gaurav Bhardwaj, Kevin Appourchaux, Susruta Majumdar, Markus Muttenthaler, Parisa Hosseinzadeh, David J. Craik, Mariana Spetea, Tao Che, David Baker, Christian
W. Gruber. Nature Communications (2023) 14:8064