Chemische Synthese ermöglicht die Herstellung komplexer Moleküle und Wirkstoffe. Dafür lassen sich verschiedene Strategien anwenden: unterschieden wird dabei zwischen linearer, konvergenter und divergenter Synthese. Bei linearen Strategien wird aus einem Ausgangsmaterial eine Zielverbindung hergestellt, vergleichbar mit dem klassischem hausbau, bei dem aus einzelnen Steinen ein haus errichtet wird. Im Gegensatz dazu ist die konvergente Vorgehensweise das Fertigteilhaus: dabei werden in einem späteren Stadium der Synthese einzelne Untereinheiten zu einem größeren Molekül verknüpft. Mit beiden Methoden hat die erzeugte Verbindung die gleiche molekulare Struktur.
Strategien der Natur nachgebildet
In der Natur geschieht es oft, dass eine gewöhnliche molekulare Struktur modifiziert wird und sich so die Wirkung eines Naturstoffs abwandelt. Solche strukturell verwandte Stoffe sind auch für die Wirkstoffforschung von großer Bedeutung. Im Gegensatz zur Natur bedarf es im Labor aber meist einer Anpassung der Ausgangsmaterialien und Wiederholung der Synthesesequenz. Die synthetische Erzeugung von struktureller Diversität über lineare und konvergente Strategien im Labor ist also mit einem starken Mehraufwand verbunden.
Die Arbeitsgruppe um Thomas Magauer, Professor für Synthese und synthetische Methoden an der Universität Innsbruck, konnte nun eine divergenten Strategie entwickeln, um dieses Problem anzugehen und gleichzeitig die Vielfalt der Ergebnisse zu erhöhen. Ausgehend von einer gemeinsamen, fortgeschrittenen molekularen Zwischenstufe werden verschiedene Reaktionswege durchgeführt. Dadurch entstehen strukturelle Variationen (siehe Grafik). Diese Art der Synthese hat einen stark verringerter Zeitbedarf und führt zu einer Vielzahl von Verbindungen mit unterschiedlichen Strukturen und Eigenschaften.
Divergente Synthesestrategien gewinnen zunehmend als leistungsstarkes Werkzeug der organischen Chemie an Bedeutung. Hierdurch kann die Diversität und Effizienz der Molekülsynthese deutlich erhöht werden.
Neun komplexe Stoffe entwickelt
Durch die divergente Strategie konnte die Forschungsgruppe neun komplexe Indolsesquiterpen-Naturstoffe entwickeln: Greenwayodendrine, Greenwaylactame, Polysin und Polyveolin. Indolsesquiterpene sind sekundäre Stoffwechselprodukte von Pflanzen, Pilzen und Insekten, die antiparasitäre und im Fall der Greenwaylactame antibakterielle Eigenschaften besitzen.
Biosynthetisch sind diese Stoffe auf eine Indol-Untereinheit (bizyklischer aromatischer Heterozyklus) und eine lineare 15-gliedrige Kohlenstoffkette zurückzuführen. In der Natur erfolgt der Aufbau ihrer Grundgerüste ausgehend von eben solchen linearen Vorstufen über eine divergente Zyklisierungsreaktion. Danach erfolgen weitere oxidative Modifikationen, welche die Struktur der Indolsesquiterpene vervollständigen und für die biologische Aktivität und Stabilität des jeweiligen Moleküls entscheidend sind.
Die Herstellung der linearen Vorstufe im Labor stellte sich als geringste Hürde für die Forschungsgruppe heraus. Wesentlich schwieriger war hingegen die selektive Einleitung der unterschiedlichen Zyklisierungsreaktionen unter Ausbildung der gewünschten Ringstrukturen. Solche Zyklisierungen waren im Labor bisher auf Kohlenstoff-Terminierungen des Indolgerüsts beschränkt. Eine alternative Zyklisierung über den Stickstoff wurde zwar in der Biosynthese einzelner Naturstoffe postuliert, Überlegungen zur Realisierung im Labor scheiterten jedoch an der erhöhten Reaktivität der C3-Position.
Die gezielte und reversible Blockierung der C3-Position ermöglichte nun erstmals die Realisierung dieser Terminierung und Zugang zu vier verschiedenen Molekülarchitekturen. Diese konnten analog zur Biosynthese über kurze Postmodifikationen in die entsprechenden Naturstoffe umgewandelt werden. Zusammenfassend zeichnet sich die entwickelte Sequenz durch hohe Divergenz und somit strukturelle Diversität aus. Hierdurch wurde die Herstellung von insgesamt neun Naturstoffen in nur 5 bis 8 Schritten mit einer Gesamtausbeute von bis zu 32 % ermöglicht.
Die Ergebnisse knüpfen an frühere Arbeiten an und wurde in Fachmagazin Angewandte Chemie veröffentlicht. Finanziell gefördert wurden sie im Rahmen des Horizon 2020 ERC-Projekts CRAFTMOL (No 101000060) sowie vom Forschungsschwerpunkt Centrum für Molekulare Biowissenschaften (CMBI).
Publikation:
Plangger, Immanuel, Pinkert, Tobias, Wurst, Klaus, Magauer, Thomas: A Divergent Polyene Cyclization for the Total Synthesis of Greenwayodendrines, Greenwaylactams, Polysin and Polyveoline. Angew. Chem. Int. Ed. 2023. https://doi.org/10.1002/anie.202307719
(Thomas Magauer/Red)