Dihydrooxepin-Spiroisoxazolin (DOSI) Naturstoffe sind eine strukturell einzigartige Familie mariner Naturstoffe. Die Unterfamilie der Psammaplysine beinhaltet mehr als 35 Mitglieder und zeigt eine Vielzahl biologischer Aktivitäten, darunter potente proliferationshemmende, antivirale oder antibiotische Wirkungen. Psammaplysin A wurde vor 40 Jahren als erstes Mitglied aus dem Meeresschwamm Psammaplysilla purpurea isoliert, die einzigartige molekulare Struktur konnte jedoch erst 30 Jahre später vollständig aufgeklärt werden.
Ringerweiterung und sequenzielle Funktionalisierung
Erste Versuche, den faszinierenden Naturstoff im Labor herzustellen, scheiterten aufgrund der ungewöhnlichen sensiblen Dekoration des spirozyklischen Grundgerüstes. „Heute ist bekannt, dass das Grundgerüst für die pharmazeutischen Aktivität maßgebend ist und die angehängte Dibromtyrosin-Seitenkette für die Modulation der biologischen Aktivität eine entscheidende Rolle spielt“, sagt Thomas Magauer vom Institut für Organische Chemie. Nach fünf Jahren intensiver Arbeit konnte seine Arbeitsgruppe sämtliche Hürden aus dem Weg räumen und den weltweit ersten synthetischen Zugang zu Psammaplysin A realisieren. „Entscheidend für den Erfolg war eine frühzeitige Ringerweiterung zum Aufbau des spirozyklischen Grundgerüstes sowie die erst am Ende der Synthese durchgeführte sequenzielle Funktionalisierung“, sagt Magauer. Die hoch effiziente und flexible Synthese verläuft ausgehend von kommerziell erhältlichen Startmaterialien über 13 Schritte zum Naturstoff und eröffnet darüber hinaus die Möglichkeit, gezielt neuartige Derivate herzustellen und eine bisher nicht zugängliche Substanzbibliothek einzurichten.
Untersuchung der Bioaktivität und des Wirkmechanismus
Gemeinsam mit Forschungsgruppen aus der pharmazie und der Bayer AG soll die biologische Aktivität dieser Substanzbibliothek im Detail erforscht und der Einfluss der Dekoration des Gerüstes inklusive der Seitenkette auf die Bioaktivität untersucht werden. „Dadurch erhoffen wir uns ebenso spannende Einblicke in den Wirkmechanismus dieses faszinierenden Naturstoffklasse“, sagt Thomas Magauer.
Die Forschungsarbeit wurde in Fachmagazin Journal of the American Chemical Society veröffentlicht und im Rahmen des ERC-Projekts HALODRUGSYN sowie vom Forschungsschwerpunkt Centrum für Molekulare Biowissenschaften (CMBI) finanziell gefördert.